Startseite Kongressberichte & Archiv 45th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) New developments in the field of CAR cell therapy P2-2 - Simultaneous targeting of CD19 and CD22 with a bicistronic CAR - preliminary results of the AMELIA study

P2-2 - Simultaneous targeting of CD19 and CD22 with a bicistronic CAR - preliminary results of the AMELIA study Persis Amrolia, United Kingdom

This study was also presented at ASH 2018:

Simultaneous Targeting of CD19 and CD22: Phase 1 Trial of AUTO3, a Bicistronic Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy, in Pediatric Patients with Relapse/Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (r/r B-ALL): AMELIA Trial (Abstract Number 279, oral presentation at 8:00AM on Sunday, December 2, 2018)

Dr. Amrolia reported on 10 patients with relapsed or refractory ALL who received an AUTO3 infusion as a single dose or split dose dependent on their tumor burden. Key inclusion criteria included age 1-24 years old with relapsed or refractory B-lineage ALL at high risk in first relapse or in second or greater relapse. Prior targeted therapies to CD19 and CD22 were not excluded. The average age of the 10 evaluable patients was 8.5 years, themedian number of prior lines of therapy was 3. Product was successfully manufactured for all patients. AUTO3 was generally well tolerated with no ≥Grade 3 CRS, no ICU admission, and no pressors or critical care support for CRS required. One case of Grade 3 neurotoxicity was observed which was considered unlikely related to AUTO3 and primarily attributed to prior intrathecal chemotherapy. Grade 3 or higher cytopenias lasting at least 30 days were noted in 4 out of 10 patients. Among the 10 evaluable patients at all dose levels, 8 out of 10 achieved MRD negative CR and higherresponse rates were observed at doses ≥3 x106/kg dose levels with all patients achieving MRD-negative remission. In the higher dose group, 4 out of 6 (67%) patients have an ongoing molecular CR and importantly, no loss of CD19 or CD22 was noted among relapsed patients. Initial data indicates response rates and persistence are dose dependant. Dose escalation is ongoing.

For more information about this trial and the inclusion criteria, visit www.ClinicalTrials.gov (NCT03289455).

 

Short report from EBMT presentation:

Persis Amrolia, United Kingdom: Simultaneous targeting of CD19 and CD22 with a bicistronic CAR - preliminary results of the AMELIA study

Laut Persis Amrolia zeigen CD19 CAR T Zellen einen nie dagewesenen Therapieerfolg bei Kindern mit R/R ALL. Die CR Raten bewegen sich zwischen 70 und 90 Prozent. Das EFS liegt zwischen 40 und 50 Prozent. Doch: Die Auslieferung des Patienten spezifischen Produktes setzt eine komplexe Logistik voraus und neben der limitierten Persistenz gibt es auch das Problem der Immunabstossung. Der CD19 negative Rückfall (40-65%) ist der wichtigste Grund für das Behandlungsversagen.

Verbesserungen notwendig

Gemäss Amrolia sollten die logistischen Probleme mit der Schaffung einer Infrastruktur, die eine breitere Applikation erlaubt und damit verbunden mit einer akademisch-industriellen Partnerschaft angegangen werden. Die Bedeutung von lentiviralen und gamma-retroviralen Vektoren für die Transfektion muss besser untersucht werden. Schliesslich kann auch eine automatisierte Produktion von CAR T Zellen hilfreich sein.

Der gleichzeitige Angriff auf multiple Tumorantigene wie z.B. CD19 und CD22 könnte gemäss einer Arbeitshypothese das Tumor-Escape Phänomen verhindern. Hierzu wurden verschiedene Vorgehensweisen entwickelt, wie beispielsweise gepoolte CAR T Zell Produkte mit CD19 und CD22, Multi-CAR T Zellen, die beide Antikörper an der Oberfläche tragen oder Tandem CAR T Zellen, bei denen der eine Antikörper den zweiten als Rucksack angehängt bekommt. Für alle drei Konzepte laufen derzeit klinische Studien.

Die AMELIA Studie

Die vorliegende Phase-1-Studie mit AUTO3, einer Bicistronischen Chimären Antigenrezeptor (CAR) -T-Zelltherapie bei pädiatrischer R/R ALL stützt sich hierbei auf das Multi CAR-T Konzept. Bei dieser dualen Antigen Attacke werden zwei unabhängige CAR’s mit einem einzigen gamma-retroviralen Vektor (mit RD114 Pseudotype) transfektiert. Das Verfahren verläuft halbautomatisch. Zum Zuge kommen ein CD22 CAR mit einem pentamerischen Spacer sowie OX40/41BB ko-stimulatorische Domänen, um die Persistenz zu verbessern. Ebenfalls eingesetzt werden im Prozess humanisierte «Binder» (vgl. Abb 1.).

Abb 1:

 

AUTO3  wirkt jeweils unabhängig von den exprimierten Antigenen erfolgreich auf CD19 und/oder CD22. Das AMELIA Studiendesign sieht zwei Phasen vor (vgl. Abb 2.).:

Abb 2:

 

Der Ablauf der Behandlung gestaltet sich wie folgt: Nach einem Screening erfolgt die Leukapherese, dann die Präkonditionierung (Lymphodepletion) und anschliessend die Behandlung mit zwei Gaben (Dosis 1 und Dosis 2) gefolgt von einem zweijährigen Follow-up. Die Lymphodepletion erfolgt mit Fludarabin (30mg/m2IV während 30 Min. an den Tagen -6,-5,-4,-3) sowie Cyclophosphamid (500mg/m2IV während 30 Min. an den Tagen -6,-5). Die Patienten werden hospitalisiert oder ambulant während 30 Tagen überwacht.

Ein- Ausschlusskriterien

Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehörten nebst einer CD19 und/oder CD22 positiven BM-Erkrankung (>10-4) und einem Karnofsky oder Lansky Score von ≥50% Patienten mit einem Alter von 1-24 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-ALL, die ein hohes Risiko beim ersten Rückfall oder beim zweiten Rückfall oder einem höheren Rückfall aufwiesen. Hierzu zählten auch Hochrisikopatienten nach dem ersten Rückfall sowie solche mit primär refraktärer Erkrankung (nur für Phase 2). Der Abstand zur allogenen SCT musste mindestens 6 Monate betragen. Als Ausschlusskriterien galten eine CNS 3 ALL sowie vorbestehende signifikante ZNS Affektionen. Ausgeschlossen wurden auch Patienten, die schon einmal mit einer gezielten Anti-CD19 oder -CD22 Behandlung ein schweres Zytokin Freisetzungssyndrom (CRS) oder eine Neurotoxizität oder ein GVHD erlitten.

Studienendpunkte

Als primäre Studienendpunkte wurden in der ersten Phase die Inzidenz von Grad 3-5 Nebenwirkungen während den ersten 30 Tagen definiert und in der zweiten Phase die Proportion von Patienten mit einer morphologischen Remission (CR oder Cri) sowie einer MRD-negativen Antwort im Knochenmark innerhalb von 30 Tagen. Die Sicherheit, Machbarkeit von AUTO3, zelluläre Kinetik, DFS/OS sowie Inzidenz von CD19- und/oder CD22-negativer Relaps, B-Zell Aplasie und Hypergammaglobulinämie gehörten zu den sekundären Endpunkten. Die Patienten Charakteristika sind in Abb 3 aufgeführt:

Abb 3:

 

Ergebnisse

7 Patienten hatten ein CRS (Grad 1 = 6) sowie 5 eine Neurotoxizität (Grad 1 = 4). 1 Patient litt an einer Grad 3 Neurotoxizität (Enzephalopathie, intrathekalem Methotrexat zugeschrieben), 1 Patient hatte ein CRS Grad 2. Niemand musste wegen einer Nebenwirkung intensiv behandelt werden. Eine Zytopenie Grad ≥3 über mehr als 30 Tage hatten vier Patienten. Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Die MRD negative CR Rate (PCR) lag für alle Patienten nach 3 Monaten bei 80 Prozent und bei 6 Patienten mit einer ≥3x106/kg Dosis bei 100 Prozent (Mit Flow-Zytometrie gemessen 90% bez. 100%). Bei 6 Patienten trat ein Relaps auf (in der ≥3x106/kg Gruppe 2 Patienten). Eine anhaltende molekulare Antwort gab es bei vier Patienten in der ≥3x106/kg Gruppe. Über die Dauer des Molekularen Response gibt Abb 4 detailliert Auskunft.

Abb 4:

Schlussfolgerung

Alles in allem zeigt die Studie, bei der die Dosisfindung weiterläuft, dass es machbar ist CD19 und CD22 gleichzeitig mit CAR T Zellen zu attackieren. Damit kann ein Antigen negativer Rückfall angegangen werden.