Evaluating 1st-line treatment strategies for RAS WT mCRC

Faculty: Alfredo Carrato, Spain; Jean-Yves Douillard, France; Volker Heinemann, Germany; Han van Krieken, The Netherlands; Tim Price, Australia; Fernando Rivera, Spain; Salvatore Siena, Italy

 

Ein anti-EGFR als rationale Wahl der 1.Linientherapie beim RAS-Wildtyp mCRC

Weshalb die Therapiewahl beim RAS-Wildtyp mCRC in der 1. Linie auf eine anti-EGFR Behandlung fallen sollte, haben Jean-Yves Douillard aus Nantes und Volker Heinemann aus München im Rahmen eines von Amgen unterstützten Satellitensymposiums am 17. WCGIC in Barcelona überzeugend dargelegt: Es sind präklinische und klinische Daten, die belegen, dass der Tumor mit dieser Strategie besser anspricht und früher schrumpft. Mit einem anti-VEGF in der 2. Linie kann das OS noch einmal verlängert werden.

Panitumumab ist laut Arzneimittelkompendium indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierendem kolorektalen Karzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp in der 1.Linientherapie in Kombination mit FOLFOX, in der 2.Linientherapie in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie oder als Monotherapie nach Versagen der Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapie. Am 30 März 2015 wurde in der EU eine  Erweiterung der Indikation der 1.Linientherapie von Panitumumab in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC zugelassen.

Therapiewahl in der 1.Linientherapie

Das Ziel der 1.Linientherapie soll laut Jean-Yves Douillard, Nantes, die Heilung oder Verlängerung des Lebens sein. Dazu gehört das Aufhalten des Tumorwachstums. Die tumorbedingten Symptome sollen gelindert und die Lebensqualität erhalten bleiben. Bei der Therapiewahl spielen Patientenfaktoren wie der Allgemeinzustand und Komorbiditäten ebenso eine Rolle wie auch die Behandlungserwartungen sowie die Bereitschaft zur Therapie mit allen Begleiterscheinungen.

Eine wesentliche Rolle spielen dabei die Tumorfaktoren wie Metastasierungsmuster und Resektabilität sowie die prognostischen Marker, Progressionsdynamik, Symptome und molekulare Tumoreigenschaften.

Die verfügbaren Therapeutika in der 1.Linientherapie können verschieden kombiniert werden. Standard sind die zytotoxischen Kombinationen FOLFOX und FOLFIRI (Folsäure + Fluoropyrimidin + Oxaliplatin oder  Irinotecan) mit dem anti-VEGF Bevacizumab oder mit einem anti-EGFR wie Cetuximab oder Panitumumab.

Betreffend den beiden EGFR-Inhibitoren konnte kürzlich in einer grossen Phase 3 Studie die nicht-Unterlegenheit von Panitumumab gegenüber Cetuximab bei der Behandlung des RAS-Wildtyp mCRC in einer 3.Linientherapie gezeigt (1,2). So lag in der In der ASPECCT Studie das mediane Gesamtüberleben für beide anti-EGFR bei rund 10 Monaten. Auch das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit der Ausnahme, dass bei Cetuximab vermehrt Infusionsreaktionen (Grad 3/4 1.8% vs. 0.2%) auftraten und bei Panitumumab vermehrt Hypomagnesiämien (Grad 3/4 7.0% vs. 2.0%) (2).

Passende Sequenz verspricht besseren Therapieerfolg

In der 1.Linientherapie hat die PEAK-Studie Panitumumab + mFOLFOX6 mit Bevacizumab + mFOLFO6 bei Patienten mit KRAS-Wildtyp mCRC verglichen. Nachträglich wurde gemäss RAS WT ausgewertet. Beim progressionsfreien Überleben (PFS) schnitt Panitumumab besser ab als Bevacizumab (HR, 0,65; 95% CI, 0,44-0,96; P = 0,029) und auch beim beim Gesamtüberleben (OS) schnitt Panitumumab bei RAS WT Tumoren im Vergleich zu Bevacizumab mit 41,3 versus 28,9 Monaten (HR, 0,63; 95% CI, 0,39-1,02; P = 0,058) besser ab. Die Autoren schlossen aus den Ergebnissen, dass Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren aus einer initialen anti-EGFR Therapie einen grösseren klinischen Nutzen zu haben scheinen (3). Zum gleichen Ergebnis kommt auch die FIRE-3 Studie, die ebenfalls einen Vergleich zwischen anti-EGFR (Cetuximab) und anti-VEGF (Bevacizumab) Therapie (jeweils in Kombination mit FOLFIRI) anstellte, und für den anti-EGFR bei Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren ein signifikant höheres OS im Vergleich zu Bevacizumab ergab (4,5).

Zum Schluss seiner Ausführungen erörterte Douillard die Frage, welches die beste Sequenz bei der Therapie des mCRC darstellt. Hierbei ging er auf mögliche Modelle und Hypothesen ein, die einen Einfluss auf die Wahl der Therapiesequenz (anti-EGFR vs. anti-VEGF) haben können (6):

 

  • Die 1.Linientherapie mit einem anti-VEGF selektioniert Zellen, die resistent sind auf eine 2.Linientherapie mit einem anti-EGFR. Dies gilt nicht im umgekehrten Fall. Zellen sind hierbei verhältnismässig sensitiv gegenüber anti-VEGF nach anti-EGFR.
  • Präklinische Modelle zeigen, dass anti-VEGF die Invasion und Metastasierung von Tumorzellen fördern kann. Sollte es demzufolge für spätere Therapielinien reserviert werden?
  • Eine anti-EGFR Therapie kann Tumoren rasch verkleinern. Anti-VEGF sind hierbei weniger effizient. Dies hat einen Einfluss auf das Langzeitergebnis.

 

Die PRIME-Studie zeigte, dass das mediane OS länger war, wenn ein anti-VEGF nach einer 1.Linientherapie mit Panitumumab + FOLFOX4 eingesetzt wurde (7). Und Wainberg und Drakaki kommen zum Schluss, dass eine Reihe von klinischen Studien einen Überlebensvorteil für Patienten zeigen, die einen anti-EGFR in Kombination mit einer Chemotherapie als 1.Linientherapie erhalten anstatt eine Kombination von anti-VEGF mit Chemotherapie oder eine Chemotherapie alleine. Sie stützen sich dabei auf präklinische und klinische Daten, die bei RAS-Wildtyp Tumoren eine 1.Linientherapie mit einem anti-EGFR gefolgt von einem anti-VEGF in der 2. Linie nahelegen (6). 

ETS für den weiteren Therapieerfolg bedeutsam

Volker Heinemann aus München legte im zweiten Teil des Symposiums sein Augenmerk auf den für den Therapieerfolg wichtigen Faktor der frühen Tumorschrumpfung (early tumor shrinkage, ETS). Diese vermag die Möglichkeiten für eine Resektion des metastasierten mCRC laut Heinemann zu verbessern und kann auch die vom Tumor verursachten Symptome vermindern. In der randomisierten Phase 3 Studie PRIME wurde bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC (ohne Mutationen in den KRAS/NRAS Exons 2/3/4) in der 1.Lineintherapie Panitumumab+FOLFOX4 mit FOLFOX4 verglichen. Es wurde das individuelle Ansprechen der Tumoren erfasst und der daraus resultierende Einfluss auf die Antwortraten sowie das Überleben analysiert (8).

Mehr Patienten mit  Panitumumab+FOLFOX4 zeigten im Vergleich zu FOLFOX4 nach acht Wochen eine Tumorschrumpfung um mindestens 30% (59% vs. 38%; p<0.001) oder mindestens 20% (72% vs. 57%; p<0.001); konsequenterweise hielt der frühe Nutzen der Tumorschrumpfung über die ersten 40 Wochen an. Verbessert wurden mit  Panitumumab+FOLFOX4 sowohl die objektive Ansprechrate (p=0,003), die Ansprechdauer (p=0,0027) und auch die Ansprechtiefe (p=0,0149) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS; p=0,0015) und das Gesamtüberleben (OS; p=0,0057). Somit waren sowohl das frühe Schrumpfen des Tumors als auch die Ansprechtiefe mit einem verbesserten PFS und OS assoziiert. Die Zweijahres-OS lag bei Patienten, die sich einer Resektion unterzogen bei 88 Prozent (ohne Resektion 40%). Bei kompletten Resektionen lag die OS gar bei 96 Prozent (ohne 41%).

ETS guter prognostischer Faktor für das Outcome

ETS wird als eine Reduktion des Tumors um mindestens 20 Prozent nach acht Wochen definiert. In einer Metaanalyse wurden 21 Trials von 10 Publikationen über Patienten mit mCRC retrospektiv ausgewertet (9). Es wurde insbesondere der prognostische Wert des ETS auf das PFS und OS evaluiert. Insgesamt hatten Patienten mit einem ETS ein besseres OS (HR, 0,58; 95% CI, 0,5–0,64; p < 0,00001) und PFS (HR, 0,57; 95% CI, 0,47–0,69; p < 0.00001) verglichen mit Patienten ohne ETS.

Die Autoren schliessen aus ihrer Analyse, dass ein ETS einen guten prognostischen Faktor für das Outcome von Patienten mit CRC darstellt. Als prädiktiver Surrogatmarker für das Outcome scheint es hingegen nicht geeignet zu sein. Die Studie unterstützt ETS als prognostisches Mittel zur frühzeitigen Erfassung von Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen (non-responder).

ETS reflektiert laut Heinemann die Geschwindigkeit der Therapieantwort und zeigt die Sensitivität auf die Behandlung an. Die Kombination einer Chemotherapie mit einem anti-EGFR erhöht den Anteil von ETS und verbessert die Geschwindigkeit der Tumorantwort.

Die Tiefe des Ansprechens (depht of response, DpR), definiert als maximale Tumorschrumpfung gegenüber der Baseline korreliert laut Heinemann mit dem OS, wie die Studie FIRE-3 gezeigt hat (5). Dazu passt auch die Messung des CEA: Die maximale Reduktion korreliert ebenfalls mit dem OS (10).

Schliesslich zeigt auch die Auswertung der Studie PEAK, dass das Tumoransprechen unter der Kombination von Panitumumab+mFOLFOX6 mit der höheren DpR gegenüber Bevacizumab+mFOLFOX6 früher und tiefer erfolgt und länger anhält. Dies stimmt zudem mit dem beobachteten verbesserten PFS und OS überein, die beide gut mit einer höheren DpR (und besseren Rate der CEA Reduktion über 75%) bei der Therapie von Panitumumab+mFOLFOX6 korrelieren (3,11).

Bericht mit freundlicher Unterstützung von Amgen Schweiz. Die am Symposium gezeigten Slides können bei Amgen Schweiz unter folgender Mailadresse angefordert werden: medinfo-ch@amgen.com

 

Literatur:

  1. Price TJ et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): A randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol. 2014;15(6):569–679.
  2. Timothy Jay Price, Marc Peeters, Tae Won Kim, Jin Li, Stefano Cascinu, et al. Final results from ASPECCT: Randomized phase 3 non-inferiority study of panitumumab (pmab) vs cetuximab (cmab) in chemorefractory wild-type (WT) KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (mCRC). Journal of Clinical Oncology, 2015 ASCO Annual Meeting (May 29 - June 2, 2015). Vol 33, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2015: 3586.
  3. Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G, et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2014 Jul 20;32(21):2240-7.
  4. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1065–1075.
  5. Stintzing, S. et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306) in the final RAS evaluable population [abstract LBA11]. Ann. Oncol. 25 (Suppl. 5), v1–v41 (2014).
  6. Wainberg ZA1, Drakaki A. The importance of optimal drug sequencing in metastatic colorectal cancer: biological rationales for the observed survival benefit conferred by first-line treatment with EGFR inhibitors. Expert Opin Biol Ther. 2015 Aug;15(8):1205-20.
  7. M. Peeters, J.Y. Douillard, S. Siena, T. Price, et al. Impact of post-progression anti-vascular endothelial growth factor-containing therapy on survival in patients with metastatic colorectal cancer: Data from the PRIME study. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 4):abstract MC13-0024.
  8. Douillard, Jean-Yves; Siena, Salvatore; Peeters, Marc; Koukakis, Reija, et al. Impact of early tumour shrinkage and resection on outcomes in patients with wild-type RAS metastatic colorectal cancer. Eur J cancer 2015; 51:1231-42.
  9. Fausto Petrelli, Filippo Pietrantonio, Chiara Cremolinie, Maria Di Bartolomeo, et al. Early tumour shrinkage as a prognostic factor and surrogate end-point in colorectal cancer: A systematic review and pooled-analysis. Eur J Cancer 2015;51:800−7.
  10. Marlies Michl, Ludwig Fischer von Weikersthal, Alexander Crispin, Thomas Decker, et al. AIO KRK0306, FIRE3 trial: CEA and CA19-9 influence outcome of patients with KRAS exon wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving first-line therapy with FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):abstract 3592.
  11. Fernando Rivera, Meinolf Karthaus, J. Randolph Hecht, Gianpiero Fasola, et al. First-line treatment with modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) + panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) in wild-type (WT) RAS metastatic colorectal carcinoma (mCRC): Tumor response outcomes beyond RECIST. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 660).