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Pfizer Forschungspreis für herausragende Forschung in der Schweiz Von zwölf ausgezeichneten Forschungsarbeiten drei davon zum Thema Krebs

07-02-2019 17:35

Damit werden sie für ihre herausragenden Forschungsarbeiten mit einer Preissumme von 180.000 Schweizer Franken geehrt. Bis und mit heute haben 350 Forschende die Auszeichnung mit einem gesamt Preisgeld von mehr als sechs Millionen Schweizer Franken erhalten. Der Pfizer Forschungspreis ist einer der renommiertesten Medizin-Forschungspreise der Schweiz und wird seit 1992 jährlich von der Stiftung Pfizer Forschungspreis auf Antrag von unabhängigen wissenschaftlichen Kommissionen in den Bereichen Grundlagen- und klinischer Forschung verliehen. In diesem Jahr werden in allen fünf ausgeschriebenen Fachbereichen Herzkreislauf, Urologie und Nephrologie; Infektiologie, Rheumatologie und Immunologie; Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems; Onkologie sowie Pädiatrie Arbeiten mit dem Preis geehrt.

«Analyse der Evolution und Genomik von Prostatakrebs bringt besseres Verständnis»

Das Verständnis der Entwicklungsmechanismen beim kastrationsresistenten Prostatakrebs ist zentral, um den Verlauf dieser in der Regel tödlichen Krankheit zu beeinflussen.

Die Forschungsarbeit von Joël Federer-Gsponer, Cristina Quintavalle, Christian Ruiz und ihren Mitforschenden hatte zum Ziel, die genomischen Mechanismen zu bestimmen, welche für das Fortschreiten von Prostatakrebs verantwortlich sind.

Dazu untersuchten sie Prostatabiopsien von Patienten sowohl beim erstmaligen Auftreten von Prostatakrebs, als auch beim Rezidiv. Sie bestimmten die klonale Zusammensetzung der Biopsien und ihr genomisches Profil durch Anwendung der Methoden „Array-CGH” (Array-based Comparative Genomic Hybridization) und „Next-Generation-Sequencing”. Mit Hilfe von Bioinformatik definierten sie die Evolutionsmuster und mögliche verantwortliche Gene. Diese Gene wurden dann mit Hilfe eines grossen retrospektiven Kollektivs und in-vitro Zellkulturversuchen validiert.

Bei der Analyse stiessen die Forscher auf das sogenannte Phänomen der „Chromothripsis”, bei welchem grosse Chromosomenabschnitte zerstört und wieder repariert werden. Dieses Phänomen führt beim Fortschreiten des Prostatakrebs zu selektierten, klonalen Populationen mit spezifischen Genaberrationen. Dabei zeigte sich, dass eine übermässige Expression des Gens FKBP4 den Tumorzellen bei der Evolution einen selektiven Wachstumsvorteil verschafft. Dies widerspiegelt sich auch in den Erkenntnissen am retrospektiven Kollektiv, welche zeigen, dass noch nicht therapierte Prostatakrebspatienten mit einer höheren Expression dieses Gens eine schlechtere Überlebensprognose aufweisen.

Somit gilt es in zukünftiger Forschung zu prüfen, ob das Gen FKBP4 ein neues mögliches Therapieziel für die Behandlung von Prostatakrebs darstellt.

Delineation of human prostate cancer evolution identifies chromothripsis as a polyclonal event and FKBP4 as a potential driver of castration resistance. Joël R Federer-Gsponer*, Cristina Quintavalle*, David C Müller, Tanja Dietsche, Valeria Perrina, Thomas Lorber, Darius Juskevicius, Elisabeth Lenkiewicz, Tobias Zellweger, Thomas Gasser, Michael T Barrett, Cyrill A Rentsch**, Lukas Bubendorf**, Christian Ruiz**.

J Pathol. 2018 May;245(1):74-84
*These authors contributed equally to this work.
**These authors share senior authorship.

«Die Rolle des Fettstoffwechsels in Prostata-Krebszellen»

Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Prostatakrebs wird unter anderem fettreicher Ernährung und Übergewicht zugeschrieben. Überraschenderweise liess sich feststellen, dass der sogenannte Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (im Englischen mit PDC abgekürzt) bei Prostatakrebs häufig verstärkt und überexprimiert wird. PDC kontrolliert das Wachstum des Tumors, indem er den Fettstoffwechsel in den Krebszellen reguliert.

Das Ziel dieser Grundlagenforschung von Jingjing Chen, Andrea Alimonti und Mitforschenden war, die Funktion des Gens PDHA1 (Pyruvat-Dehydrogenase A1) bei Prostatakrebs zu verstehen.

PDHA1 ist eine Untereinheit von PDC und spielt bei Prostatakrebs eine Rolle. Wird dieser Komplex gezielt angegangen, wird die Entwicklung von Prostatakrebs im Mausmodell und im humanen Tumormodell wirksam gebremst. Die Fettsynthese unterstützt die Prostatakrebsentwicklung durch PDC, und die Hemmung dieses Komplexes unterdrückt das Fortschreiten von Prostatakrebs. Die genetische und pharmakologische Inaktivierung von PDHA1 führte in präklinischen Modellen zu einer Hemmung der Prostatakrebs-Entwicklung durch Beeinträchtigung der Fettsynthese.

Dank dieser Erkenntnisse geht PDC als vielversprechender, neuartiger Forschungsansatz für die Therapie des Prostatakrebs hervor.

Compartmentalized activities of the pyruvate dehydrogenase complex sustain lipogenesis in prostate cancer. Jingjing Chen, Ilaria Guccini, Diletta Di Mitri, Daniela Brina, Ajinkya Revandkar, Manuela Sarti, Emiliano Pasquini, Abdullah Alajati, Sandra Pinton, Marco Losa, Gianluca Civenni, Carlo V. Catapano, Jacopo Sgrignani, Andrea Cavalli, Rocco D’Antuono, John M. Asara, Andrea Morandi, Paola Chiarugi, Sara Crotti, Marco Agostini, Monica Montopoli, Ionica Masgras, Andrea Rasola, Ramon Garcia-Escudero, Nicolas Delaleu, Andrea Rinaldi, Francesco Bertoni, Johann de Bono, Arkaitz Carracedo, Andrea Alimonti.

Nat Genet. 2018 Feb;50(2):219-228

«Sind T-Zellen bei Lungenkrebs wirklich «müde»? - Ein neuer Biomarker für die Immuntherapie»

Der Erfolg von innovativen Krebs-Immuntherapien hat bei einer Reihe von Tumortypen zu einer relevanten Verbesserung der klinischen Resultate geführt. Verschiedene T-Zell-Populationen spielen eine wichtige Rolle, aber möglicherweise sprechen nicht alle dysfunktionalen T-Zell-Populationen gleich gut auf Immuntherapien, wie z.B. die PD-1/PD-L1-Blockade an.

Das Ziel dieses Forschungsprojektes war es, zu untersuchen, ob die Heterogenität dysfunktionaler T-Zellen innerhalb des Tumors erlaubt, das Ansprechen eines Patienten auf die Immuntherapie vorherzusagen.

Die Forschenden um Daniela Stefanie Thommen, Viktor Kölzer und Kirsten Diana Mertz führten dazu molekulare und funktionelle Analysen bei verschiedenen T-Zell-Untergruppen in menschlichen Lungentumoren durch. Sie identifizierten sogenannte PD-1T-T-Zellen (T-Zellen, welche hohe Spiegel an PD-1 exprimieren) als eine hochgradig tumorreaktive T-Zell-Population mit eigenem Transkriptionsstatus. Zudem identifizierten die Forscher eine neuartige Funktion dieser sogenannten «stark erschöpften» T-Zellen bei Lungenkrebs, welche sie sich am Ort des Tumors aneignen können. Ausserdem beobachteten sie, dass die Präsenz von PD-1T-T-Zellen im Tumor mit einem besseren Ansprechen auf eine anti-PD-1/PD-L1-Therapie einhergeht.

Die Entwicklung eines digitalen bildgebenden Verfahrens für die Quantifizierung dieser PD-1T-T-Zellen erlaubt es, diese Erkenntnisse in einen klinisch anwendbaren, prognostischen und prädiktiven Test von menschlichen Gewebeproben zu übersetzen.

Dieser Test kann in weiteren Studien verwendet werden, um die Präsenz von PD-1T-T-Zellen als möglichen Biomarker für anti-PD-1/PD-L1-Therapie in grösseren Patientengruppen zu untersuchen.

A transcriptionally and functionally distinct PD-1+ CD8+ T cell pool with predictive potential in non-small cell lung cancer treated with PD-1 blockade. Daniela S. Thommen, Viktor H. Koelzer, Petra Herzig, Andreas Roller, Marcel Trefny, Sarah Dimeloe, Anna Kiialainen, Jonathan Hanhart, Catherine Schill, Christoph Hess, Spasenija Savic Prince, Mark Wiese, Didier Lardinois, Ping-Chih Ho, Christian Klein, Vaios Karanikas, Kirsten D. Mertz, Ton N. Schumacher, Alfred Zippelius.

Nat Med. 2018 Jul;24(7):994-1004

 

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